七、彌補行業實踐空白——在適宜的開發階段中考慮硅油影響

藥物制造商可以利用數十年來在硅油、初級容器以及作為組合產品形式的給藥裝置方面積累的先前知識，以及階段適宜的顆粒表征和安全性評估。由于以患者為中心和便利性考慮，硅油涂層的附件式預灌封注射器等劑型正越來越多地更早地部署于臨床試驗中供家庭使用。然而，更傳統的方式——首先開發用于首次人體試驗的小瓶配置，然后在后期臨床階段（在更大規模人群的臨床試驗中確認有效的商業劑量）轉換為組合產品——仍然是有益的。這允許評估相對無硅油的初級容器以及含有不同水平硅油的各種不同體積裝置中亞可見微粒的譜圖。在沒有進行大規模人群臨床試驗以確保藥代動力學的情況下，設計固定劑量藥物配置也存在挑戰。

關于預灌封注射器開發中的藥品關鍵質量屬性，最近的研究表明，在預灌封注射器開發過程中，多種因素可能影響硅油從表面遷移到藥物溶液中。初級容器的選擇、預期配方中藥物的特性、裝置體積和氣泡大小、硅油的化學性質及其施用方式以及預期的貨架期是可能影響硅油顆粒相關關鍵質量屬性的因素。這些關鍵質量屬性包括總體亞可見顆粒形態和計數、高分子量物質以及裝置功能，如啟動力、滑動力和擠出力。

由于其中一些表征測試的概率性質，評估這些關鍵質量屬性可能具有挑戰性，需要大量的原料藥和原料單位來找到有意義的“目標"，以及大量的批次來解釋裝置和容器制造的可變性。此外，如果基于臨床藥代動力學數據，預期的商業劑量發生變化，可能需要重新配制和/或重新選擇裝置及相關制造工藝，從而引入額外的變量。重要的是這些關鍵質量屬性應作為整個劑型和制造工藝的函數進行評估，因為裝置、初級容器和彈性體的組合可能對硅油的浸出敏感性產生混雜影響（見美國藥典《注射劑產品包裝/給藥系統中彈性體組分功能適用性》）。因此，應在整個產品生命周期進行全面的風險評估，并結合相容性挑戰研究（例如，鎢加標或硅油加標）以及其他應力（溫度、光照等），以全面表征產品質量風險并證明整個劑型方法的合理性。最后，還應考慮生產工藝控制能力。圖 1 描繪了組合產品生命周期內硅油顆粒風險的工作流程，從早期開發到商業化和生命周期管理。

圖1. 藥品開發時間線和關鍵關注領域

四個主要階段：

① 候選物選擇（可開發性）和非臨床毒理學，進入首次人體試驗

② 首次人體試驗后及劑型開發與優化（朝向商業藥品配置）

③ 基于藥代動力學的制劑和劑量配置鎖定（用于關鍵研究和工藝性能確認）

④ 生命周期管理：上市后監測和基于工藝性能及二次采購的規格收緊

階段 1 —— 在早期非臨床毒理學研究期間，制劑和藥品配置可能尚未完全優化。然而，仍應強調表征和理解分子和容器固有的硅油顆粒亞可見微粒挑戰。

應參考監管機構（歐洲藥品管理局；國際人用藥品注冊技術協調會 Q10）關于使用先前知識的指導。與硅油顆粒相關的關鍵質量屬性應盡早評估，以便為進入首次人體臨床試驗開發安全的配方和劑型。

階段 2 —— 首次人體臨床試驗啟動后，開發應利用正在進行的藥品穩定性數據以及臨床試驗中的信息或信號，特別是那些與毒理學、患者安全和不良事件相關的數據。因此，可以結合化學、制造和控制數據以及臨床研究數據來優化劑型設計。

階段 3 —— 藥物安全性和有效性確認后，藥代動力學信息將確定商業開發的頻率和劑量。這是一個關鍵的開發階段，因為將選擇初級容器以滿足商業劑量的性能要求。在這個關鍵試驗期間，通過支持性開發，可以聯合評估不同批次的原料藥、藥品和初級容器，以深入了解產品。也鼓勵應用實驗設計和統計過程抽樣。這些策略可以導致實施穩健的商業產品控制策略，這是最終獲得監管機構批準所必需的。由于硅油顆?？赡苡勺⑸淦骱兔荛]系統轉移裝置引入，因此在模擬使用條件下表征硅油相關顆粒也很重要，以便于全球醫療器械的評估。

階段 4 —— 產品獲得授權后，在年度報告、客戶投訴和二次采購期間評估受硅油影響的關鍵質量屬性非常重要。應持續跟蹤這些關鍵質量屬性以進行潛在的規格收緊，并定期審查以調整規格。

八、來自 IQ/USP 關于亞可見硅油顆粒圓桌會議的反饋

2024年10月7日，舉行了關于硅油和硅油顆粒的混合式 IQ/USP 圓桌會議，涵蓋了表征策略、硅油顆粒對產品開發的影響以及毒理學和安全性討論（訪問美國藥典網站查看會議摘要）。行業正在通過引入能夠輸送更大體積藥品用于家庭給藥的更復雜裝置，采取更以患者為中心的方法。這增加了與硅油和硅油顆粒相關的挑戰，可能導致亞可見顆粒計數超過藥典限度。為了盡量減少藥品中的硅油顆粒，通常需要進行額外的開發研究，以選擇合適的注射器、硅化工藝和制劑。討論還指出，需要正交表征（如流式顯微鏡法）來表征硅油顆粒，但這些方法存在可變性，目前尚無指定的流式成像 藥典方法。大多數公司即使在顆粒計數遠低于限度時也使用藥典亞可見顆粒接受標準，因為為亞可見顆粒設定產品特定規格具有挑戰性，因為裝置通常在數據有限的后期或商業化產品中引入。基于討論和反饋，建議起草一個新的美國藥典信息章，為硅油和硅油顆粒分析以及組合產品中控制策略的設計提供指導。

九、表征硅油顆粒和制定產品特定規格的方法論

為了有效分析硅油顆粒群，應用多種正交分析技術至關重要。雖然個體方法可以評估亞可見顆粒（包括硅油顆粒）的大小、計數、形態或身份，但每種方法都有其固有的局限性，無法解決硅油顆粒群的所有方面。結合具有不同原理的正交技術對于全面表征硅油顆粒是必要的，涵蓋寬尺寸范圍內的定量和分類等方面。

盡管《亞可見微粒測定方法》中的方法 1 和方法 2 被列為監測亞可見顆粒的藥典方法，但在生物制品中，硅油顆?？赡軐е驴勺⑸渌幤芬蚬栌皖w粒水平升高而未能滿足藥典標準。在這種情況下，如果計數升高特別歸因于硅油顆粒而非分子不穩定性，則可以采用正交技術建立產品特定規格，正如《治療性蛋白質注射劑中亞可見微粒的測定》中所建議的。硅油顆粒群受多種因素影響，包括但不限于注射器類型、儲存條件和樣品處理，最終具有產品特異性。應根據歷史穩定性數據、免疫原性和毒理學風險評估以及相容性研究，建立針對個體藥品的亞可見顆粒規格。在制定產品特定規格時，還應仔細考慮其他產品或容器密封系統特定的因素。

十、新美國藥典章節概述

美國藥典有興趣制定一個關于硅油顆粒的新信息章節，以應對這些顆粒在藥品中帶來的挑戰和關切。基于上述挑戰，這樣一個章節可以涵蓋硅油顆粒的定義和來源，突出它們的來源以及它們遷移到藥品中的方式。

該章節可以強調用于表征硅油顆粒的各種分析方法，包括流式成像 、光阻法以及核磁共振和電感耦合等離子體質譜等先進技術。盡管不同技術間存在可變性和重現性方面的挑戰，但這些方法對于準確檢測、定量和表征硅油顆粒至關重要。

此外，該章節可以探討硅油顆粒的臨床影響，包括潛在的免疫原性和毒理學問題。雖然硅油液滴通常被認為不具有免疫原性且毒性低，但持續的監測和風險評估對于確?；颊甙踩陵P重要。

在產品開發和制造過程中盡量減少硅油顆粒生成的策略也可能是該章節的重點。這包括旨在減少硅油顆粒生成的設計和材料選擇、探索硅油替代品以及實施緩解策略。有效的制造和質量控制實踐對于管理硅油顆粒水平并確保其在產品整個生命周期內保持在可接受限度內至關重要。

該章節還可以指導為硅油顆粒建立產品特定規格和穩定性考量。穩定性研究對于理解硅油顆粒在藥品中的長期行為至關重要，全面的穩定性評估有助于預測和管理硅油顆粒隨時間的變化。

最后，該章節可以解決因硅油顆粒水平增加而超過藥典限度的產品面臨的常見挑戰和緩解策略。還可以提供正交測試方法、硅油減少技術以及監管溝通的建議，并提供案例研究和實踐，以說明管理藥品中硅油顆粒水平的成功策略。

為確保擬議的關于硅油顆粒的新章節有效滿足行業需求，美國藥典邀請利益相關者審查以下草案大綱。歡迎利益相關者就主題和可能納入的領域提出評論和意見。反饋意見將對制定全面且實用的指南至關重要，以指導管理藥品中硅油顆粒相關風險。