從單靶點到多通路，多肽如何搶占肥胖、糖尿病前沿科研賽道

隨著生活水平提高，肥胖問題日益嚴重，全球約40%的成年人超重或肥胖。肥胖是多種慢性疾病的重要誘因，如糖尿病、心血管疾病等。目前，肥胖的主要成因包括遺傳、內分泌失調、不良飲食習慣和缺乏運動等。在肥胖治療領域，GLP-1成為備受矚目的靶點。

一、新型GLP-1相關藥物簡介

胰高血糖素樣肽-1 (glucagon-like peptide-1，GLP-1) 是一種主要由腸道L細胞分泌的腸促胰素, GLP-1(7-37) （abs815877）和 GLP-1(7-36) amide（abs837146）是 GLP-1 在體內的兩種主要活性形式，可激活 GLP-1 受體 (GLP-1R)，以葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島素釋放、抑制胰高血糖素分泌，從而達到降低血糖、減肥等作用。基于GLP-1的藥物研發迅速發展，其中GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）在減肥藥物市場中異軍突起，相關藥物的市場規模持續擴大, GLP-1 受體激動劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1RAs）通過激活 GLP-1R 發揮作用，被廣泛用于治療 2 型糖尿病（T2D）與肥胖。目前處于臨床開發階段的新型GLP-1相關藥物類別如下圖一[1]所示。

圖一：新型GLP-1相關藥物

二、GLP-1治療肥胖的作用機制

GLP-1主要通過激活GLP-1受體（GLP-1Rs）發揮作用，其作用機制涉及多個方面。在外周組織，GLP-1可以增強蛋白激酶A（PKA）活性，降低內質網應激，改善β細胞功能，從而減輕胰島素抵抗，助力減肥。它還能通過與PI3K、MAPK等信號通路相互作用，調節脂肪細胞分化，抑制成熟脂肪細胞的生成。如下圖二[1]展示了GLP-1受體(GLP-1R)在不同細胞/器官中的信號通路的信號傳導途徑。GLP-1直接作用于胰島β-細胞、δ-細胞以及一小部分α細胞，以控制胰島激素的分泌。典型的GLP-1R信號通路通過G蛋白介導的cAMP積累增強過程進行，從而實現對分泌和轉錄活性的調控。GLP-1還能增強葡萄糖刺激下膜相關電壓依賴性Ca2+通道的增強作用，從而促進胰島素的分泌，其信號通路的信號傳導途徑如圖二（a）所示。腦細胞神經元中的GLP-1受體與cAMP和PI3K的激活相偶聯，由此激活與細胞生長、凋亡、炎癥和氧化應激變化相關的信號通路，作用機制如圖二(b)所示。GLP-1受體在部分血管細胞中也可表達，與神經元細胞的情況類似，GLP-1受體信號通路在血管和非血管細胞類型中激活cAMP和PI3K途徑，通過影響血管的病理生理學，導致血管反應性、血流、動脈粥樣硬化、氧化應激和血管炎癥等方面的變化，其信號通路的信號傳導途徑如圖二(c)所示。

圖二：GLP-1R在不同細胞/器官中的信號通路的信號傳導途徑

三、其他肥胖相關的重要靶點

除 GLP-1R 外，GIPR、GCGR、AMYR 等靶點都在代謝調節、胃腸道功能、食欲控制及能量代謝中扮演重要角色，近年來被廣泛研究，被視作肥胖研究的重要靶點。

（1）胃抑制肽受體GIPR

胃抑制肽受體（Gastric inhibitory polypeptide receptor，GIPR）是抑胃肽(GIP)的受體，也是具有7個跨膜域的G蛋白偶聯受體。GIPR在胰腺細胞、胃、小腸、脂肪組織、腎上腺皮質、心臟、垂體、骨骼、肺和脾臟等組織均有表達。當人體攝入食物后，GIPR信號能夠促進胰島素的分泌，從而使得血糖水平降低。同時，GIPR還能夠影響脂肪細胞的存儲和代謝，以及肝臟中的葡萄糖合成和釋放，beta 細胞中GIPR的信號通路如圖三所示[2]。大量研究證明，GIPR在調控胰島素分泌、血糖和脂代謝方面扮演著重要的角色，對維持正常的代謝狀態至關重要。

圖三： beta 細胞中GIPR的信號通路

(2) 胰高血糖素受體GCGR

胰高血糖素受體（GCGR）也屬于B類GPCRs家族的一員，在維持人類的葡萄糖穩態中起著關鍵作用。GCGR主要存在于肝臟。胰高血糖(Glucagon)激活GCGR在體內調節肝臟葡萄糖合成和分解代謝，從而維持體內血糖濃度。在體內，GCGR與配體結合主要通過激活Gs蛋白發揮作用。然而，越來越多的研究表明，GCGR還可以與其他類型的G蛋白，如Gi和Gq相互作用，發揮不同的生物學效應。活化的GCGR通過與異三聚體Gs結合，誘導腺苷酸環化酶激活，進而產生cAMP并激活蛋白激酶A (PKA)，促進肝糖原分解和糖異生增加，最終導致體內血糖升高。因此，胰高血糖素受體（glucagon receptor，GCGR）就成為一個具有吸引力的抗肥胖藥物靶點

(3) 胰淀素受體（amylin receptor，AMYR）

胰淀粉樣多肽（islet amyloid polypeptide，IAPP）又稱胰淀素（amylin），由胰島 β 細胞分泌，由 37 個氨基酸組成的多肽激素。胰淀素是一種食欲抑制劑，它在餐后能夠抑制腸胃蠕動，延緩胃排空，從而減少食欲。胰淀素的代謝調節功能均是由胰淀素受體(Amylin receptors, AMYRs) 介導完成的，因此，這類受體也成為了治療糖尿病和肥胖癥的重要藥物靶標。胰淀素受體是一類特殊的蛋白異二聚體，由一個降鈣素受體(Calcitonin receptor, CTR) 分別和三種同源的受體活性修飾蛋白(Receptor-Activity Modifying Protein, RAMP 1,2,3) 聚合而形成，共有三種亞型(AMY1, AMY2, AMY3)。

四、直擊靶點：多樣化的GLP-1藥物

傳統小分子藥物脫靶風險高、單純節食減重極易反彈、胰島素存在低血糖隱患。然而腸道源活性多肽憑借靶點專一、生物相容性高、多通路協同調控代謝的天然優勢，成為近幾年國內外糖尿病論壇的話題熱點，是細胞機制解析、動物藥效評價、創新藥物先導篩選的標準化科研工具。

（1）單打獨斗：單靶點GLP-1R激動劑

單靶點GLP-1R激動劑是較早研發的一類藥物。例如，利拉魯肽（abs47047394）可作用于下丘腦進食中樞，增加飽腹感，減少食欲，實現體重降低，已被批準用于成人和青少年肥胖的治療。司美格魯肽（abs812280）在減肥方面效果較好，治療15周后可使平均體重降低68%。此外，貝那魯肽（abs838912）、艾培格那肽（1296200-77-5）等藥物也在降低血糖和減輕體重方面展現出良好效果。

（2）強強聯合：GLP-1/GIP、GLP-1/GCGR雙靶點激動劑

研究發現，雙靶點和三靶點的胃腸道激素受體激動劑在減肥和改善血糖方面具有協同優勢。以GLP-1R/GIPR雙靶點激動劑為例，雖然GIP單獨作為肥胖治療靶點的吸引力有限，但與GLP-1聯合使用時，能增強食欲抑制和減肥效果。如Tirzepatide（2023788-19-2）在血糖控制和體重降低方面表現出色，且低血糖風險未增加。
GLP-1/GCG雙靶點激動劑同樣備受關注。Mazdutide（abs838913）、Cotadutide（abs836294）等藥物不僅能減輕體重，還能改善血糖，對非酒精性脂肪性肝炎和肝纖維化也有一定的治療作用。此外，OXM作為天然的GLP-1和胰高血糖素受體雙激動劑，在調節食欲、增加能量消耗和促進脂肪代謝方面效果良好，其類似物的研發也在不斷推進。

（3）火力全開：GLP-1/GIP/GCGR 三靶點激動劑

GLP-1R/GIPR/GCGR組合的本質是一套代謝修復的“組合拳"：GLP-1與GIP負責“管住嘴"抑制食欲，GCGR則模擬“邁開腿"增加能量消耗。隨著研發從注射劑型向口服劑型迭代，這種新一代的治療方案已成為全球代謝領域前沿的風向標。

五、FRET 多肽

FRET（F?rster Resonance Energy Transfer，熒光共振能量轉移）多肽是在肽鏈上共價連接熒光供體和受體/淬滅基團的功能化多肽分子，當供體與受體距離較近時能量通過非輻射的方式轉移，使供體熒光被淬滅；當兩者分離空間距離較遠時，供體熒光恢復，產生可以檢測的信號。FRET 多肽通過巧妙的設計，將分子水平的結構變化轉化為熒光信號的輸出，提供了靈敏、快速的檢測工具。

六、愛必信相關產品推薦

以GLP-1為靶點的藥物在肥胖治療中展現出巨大的潛力。雙靶點和三靶點GLP-1靶向藥物具有更好的療效和更少的毒副作用，為肥胖治療提供了更有效的選擇。愛必信相關多肽產品如下表所示

參考文獻

[1] Drucker, D.J. GLP-1-based therapies for diabetes, obesity and beyond. Nat Rev Drug Discov 24, 631–650 (2025). doi.org/10.1038/s41573-025-01183-8

[2] Shilleh AH, Viloria K, Broichhagen J, Campbell JE, Hodson DJ. GLP1R and GIPR expression and signaling in pancreatic alpha cells, beta cells and delta cells. Peptides. 2024 May;175:171179. doi: 10.1016/j.peptides.2024.171179.</